愈说纳米-胸部肿瘤与核酸适体-药物偶联物（ApDC）的故事（基础篇I）

  1959年，美国著名物理学家、诺贝尔物理奖获得者Richard Feynman曾经预言：在设定的空间内可以用特定的技术逐个地排列原子去制造物质。

  1959年，美国著名物理学家、诺贝尔物理奖获得者Richard Feynman曾经预言：在设定的空间内可以用特定的技术逐个地排列原子去制造物质。这被人们认为是对纳米材料和纳米技术做出的最早的描述。20世纪70年代末，德雷克斯勒成立了NST（Nanoscale Science and Technology）研究组。1981年，第二届国际冶金和材料科学会议上，德国科学家Gleiter报告他已制成了人工纳米材料。1987年，德国和美国同事报道已制备出具有清洁界面的陶瓷二氧化钛。但真正标志着纳米技术正式登上人类历史舞台的是1990年在美国巴尔的摩召开的第一届NST会议。1994年，在德国斯图加特举行的第二届NST会议，表明纳米材料已成为材料科学和凝聚态物理等领域的焦点。

  纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围（1-100nm）或由纳米粒子作为基本单元构成的材料。目前，国际上将处于1-100nm尺度范围内的超微颗粒及其致密的聚集体以及由纳米微晶所构成的材料统称为纳米材料，这中间还包括金属、非金属、有机、无机和生物等多种粉末材料。纳米材料与生物体息息相关，生物体中存在大量精细的纳米结构如核酸、蛋白质、细胞器等；骨骼、牙齿、肌腱等器官与组织中也都发现有纳米结构存在。此外，据研究，在自然界广泛存在的贝壳、甲虫壳、珊瑚等天然材料是由某种有机黏合剂连接的有序排列的纳米碳酸钙颗粒构成的、纳米生物材料是指应用于生物领域的纳米材料与纳米结构，包括纳米生物医用材料、纳米药物及药物的纳米化技术。从狭义上讲，纳米生物材料即为纳米生物医用材料，是指对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官或增进其功能的具有纳米尺度的材料。纳米材料所具有的独特性能，使其在药物载体控释、组织工程支架、介入性诊疗器械、人工器官材料、血液净化、生物大分子分离等众多方面具有广阔的应用前景。因此，发展纳米生物材料意义重大。

  纳米尺度效应包括量子尺寸效应和小尺寸效应（或体积效应）。当粒子尺寸下降到某一值时，费米能级附近的电子能级由准连接状态变为离散状态的现象，纳米半导体微粒存在不连续的最高占据分子轨道和最低未占分子轨道能级，能隙变宽的现象均称为量子尺寸效应。当超细微粒的尺寸与光波波长、德布意波长以及超导态的相干长度或投射深度等物理特征尺寸相当或更小时，晶体周期性的边界条件将被破坏；在非晶态纳米微粒的颗粒表面层附近原子密度减小，磁性、内压、光吸收、热阻、化学活性、催化性及熔点等与普通粒子相比都有很大变化，这就是纳米粒子的小尺寸效应。

  随着纳米晶体尺寸的减小，界面（表面）原子数增多。通过界面引入的缺陷导致原子配位不足，这就使界面（表面）上的原子间间距与颗粒内的原子间间距有较大差别，如这些界面（表面）原子具有较高的活性而极不稳定，特别容易吸附其他原子或与其他原子发生化学反应。这种界面（表面）原子的活性不但引起纳米粒子界面（表面）输运和构型的变化，同时也引起界面（表面）电子自旋、构象、电子能谱的变化，称为界面效应。

  无机纳米生物材料是研究最早并且在临床上应用最为广泛的纳米生物材料，包括纳米陶瓷材料、纳米磁性材料、纳米碳材料等。

  纳米陶瓷材料是指由处于纳米尺寸的晶粒所构成的陶瓷材料。纳米陶瓷材料在临床上已有广泛的应用，大多数都用在制造人工骨、骨螺钉、人工齿、牙种植体以及骨的髓内固定材料等。纳米羟基磷灰石是纳米生物陶瓷中最具代表性的生物活性陶瓷，羟基磷灰石与骨骼主要成分的性能一致，其密度指数和强度数值与骨骼相似，物理特性符合理想骨骼替代物的模数匹配，并且与正常骨骼的相容性好、不易产生骨折，因此，它在组织工程化人工器官、人工植入物等方面的应用前景慢慢的受到各国科学家的关注。1994年，英国科学家Bonfield将聚乙烯与压缩后的羟基磷灰石网混合后成功合成了模拟骨骼亚结构的纳米物质，该物质可取代目前骨科常用的合金材料。1996年，Li等采用浸渍的方法将羟基磷灰石纳米晶涂覆在Ti金属的表面，所得到的材料与组织的结合强度比单独的Ti金属与组织的结合强度高两倍。

  纳米磁性材料主要是由纳米级的金属氧化物（如铁、钴、镍等的氧化物）组成的，具有超顺磁性、磁量子隧道效应等。磁性纳米生物材料多为核壳式的纳米级微球，主要有三种结构及形式：①核-壳结构，即由磁性材料组成核部，高分子材料作为壳层；②壳-核结构，即将高分子材料作为核部，外面包裹磁性材料；③壳-核-壳结构，即最外层和核部为高分子材料，中间层为磁性材料。

  由碳元素组成的碳纳米材料统称为纳米碳材料。1963年Gott等在研究人工血管时发现碳元素拥有非常良好的抗血栓性。此后，碳材料在人工血管、人工心脏瓣膜和人工齿根、骨骼、关节、韧带、肌腱等方面都获得了广泛的应用。1985年，Kroto、Smalley和Curl等在Nature上发表了一篇题为：C60：Buckminsterfullerene的文章，引起学术界强烈反响。他们根据质谱上的一个尖峰推算出C60的结构，而当时的实验技术不能制备出足够的量用于其他光谱表征，所以受到了许多科学家的质疑。直到1990年，Huffman和Kratschmer等合成大量富勒烯（C60），确证这种碳元素单质的新种类是碳的同素异形体，为封闭的空心球形结构，具有芳香性。富勒烯、金属内嵌富勒烯及其衍生物由于独特的结构和物理化学性质，在生物医学领域有广泛的应用，如抗氧化活性和细胞保护作用、抗菌活性、抗病毒作用、药物载体和肿瘤治疗等。在发现并大量生产富勒烯后，1991年，日本物理学家Iijima研究富勒烯的副产物时，发现了碳纳米管，由于其良好的物理和化学性质，引起人们极大的研究兴趣，使得碳纳米材料成为材料学研究领域的热点。

  有机纳米生物材料包括有机小分子纳米生物材料和有机高分子（聚合）纳米生物材料。与无机化合物相比，有机分子具有结构多样、易于裁剪、组装成本低等优点，从而使有机纳米材料具备无机纳米材料所没有的许多功能。因此，近年来有机纳米材料引起了科研工作者的广泛关注。1992年，日本科学家Nakanishi首次利用再沉淀法制备得到的有机纳米材料在水相中拥有非常良好的分散性，此后，越来越多具有不一样形貌、结晶性和光电性能的有机纳米材料被相继制备出来，极大地扩展了有机纳米材料的应用。有机纳米材料在生物医学方面的应用最重要的包含以下三个方面：①由于其具有较强的荧光量子产率、较长的荧光寿命、较低的光致漂白性和非特异性吸收，因此广泛用作于生物荧光探针；②由于其具有较高的光热转换效率和较强的光敏化产生活性氧的能力，因此在肿瘤光热治疗和光动力治疗方面具有无法替代的地位；③有机纳米材料特别是有机高分子纳米材料作为药物载体在生物医学上应用广泛。

  复合纳米生物材料是指由两种或两种以上的物质在纳米尺度上杂合而成的材料。得到的复合材料不仅仅具备纳米材料的小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应等性质，而且将无机物的刚性、尺寸稳定性和热稳定性与聚合物的韧性、易加工性及介电性能揉合在一起，从而能够集许多特异性能于一身。

  1991年，Hench报道了具有生物活性的玻璃后，在全球范围内掀起了对生物玻璃的研究热潮。Yamanaka等制备得到的生物凝胶以SiO2为基质，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶作为活性中心。Pope通过溶胶-凝胶技术将酒酵母包裹，固定在SiO2网络中，制备了能循环使用多次并且具有生物活性的复合材料，Rusu等以壳聚糖和羟基磷灰石为原料，采用逐步沉淀法，制得了颗粒大小可调的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料，其在骨骼修复方面有一定的应用价值。

  生物降解指材料在生物体内通过溶解、酶解、细胞吞噬等作用，在组织长入的过程中不断从体内排出，修复后的组织完全替代植入材料的位置，而材料在体内不存在残留的性质。纳米材料进入机体后，进入血液系统或组织，除了肺部纤维上皮的运动以物理方式将其排出体外，其余主要经过吞噬细胞吞噬，然后将其转运至肝、肾、肺等组织，在肾脏随尿液排出，或经肝、胆通过消化道随粪便排出

  生物相容性是指任何一种外源性物质，对生物体和生物组织造成损伤，或引起生物体、生物组织发生反应的能力和性质，和（或）生物体容许这样一种材料在体内存在及与这样一种材料的相互作用的能力和性质。对于纳米生物材料，生物相容性是影响其应用于生物医学的一个至关重要的因素。因此，慢慢的变多的科研工作者研究纳米生物材料的生物相容性。据研究报道，在碳纳米颗粒中，相对于单壁碳纳米管和多壁碳纳米管，富勒烯具有更加好的生物相容性。而相对于碳纳米颗粒，金属纳米颗粒与半导体纳米颗粒的生物相容性较差。金属纳米颗粒（包括金纳米颗粒、金纳米棒以及超顺磁性氧化铁等）的生物相容性都是浓度依赖的，而半导体纳米颗粒中最主要的一类——量子点的生物相容性是限制其在生物医学领域应用的一大障碍。

  大部分有机纳米生物材料的生物相容性是浓度依赖的，但是基于可生物降解的聚合物如聚乳酸、淀粉、聚已内酯等纳米复合材料拥有非常良好的生物相容性，因此具有广阔的应用前景。

  2003年，Service等在Science期刊上发表论文，讨论纳米材料的生物效应及其对环境、健康的影响问题。在随后的一年中，Nature和Science期刊先后多次讨论纳米材料的生物毒性和环境安全问题。美国化学会、欧洲许多学术杂志等也纷纷发表文章探讨纳米材料与纳米技术的生物环境安全性问题。世界卫生组织呼吁要优先研究超细颗粒物，尤其是纳米尺度颗粒物的生物机制。自2004年起，美国、英国、法国、德国、日本、中国等相继召开纳米生物环境效应学术会议，同时在各自“国家纳米计划”中均着重增设了有关纳米生物环境安全性的研究计划。近年来，纳米生物材料安全性的理论与实验研究已成为人类关注的焦点，目前已经初步建立了系统地、科学地评价纳米材料毒性的方法。纳米生物材料与其他多个学科相互渗透，显示出巨大的潜在应用价值，并且已经在一些领域获得了初步的应用。随着研究的进一步深入和技术的发展，有望建立一套系统地、科学地评价纳米材料的方法，从而指导人们更合理地使用纳米材料造福人类。